Szkoła położona jest w centrum miasta. Terminy rozpoczynania i zakończenia zajęć lekcyjnych są dostosowane do rozkładów jazdy PKP i PKS.

Polska szkoła średnia we Wrześni powstała w 1919 roku wraz z włączeniem Wielkopolski do odrodzonego państwa polskiego. Początkowo było to progimnazjum miejskie, które w 1920 roku upaństwowiono wraz ze zamianą na pełne ośmioklasowe gimnazjum. Pierwsza matura w gimnazjum odbyła się w 1922 roku. Zdało ją wówczas 8 absolwentów. W 1923 roku szkoła uzyskała sztandar, a w 1924 roku nadano jej imię Henryka Sienkiewicza i powołano pierwszy Komitet Rodzicielski. W okresie II Rzeczypospolitej młodzież wykazywała swą aktywność w wielu organizacjach, takich jak: Drużyna Harcerska im. T. Kościuszki, Hufiec Gimnazjalny Przysposobienia Wojskowego, Gimnazjalny Klub Sportowy, Towarzystwo Tomasza Zana czy Sodalicja Mariańska. Szkoła posiadała też własną orkiestrę uczniowską. Działały koła oraz zespoły przedmiotowe i artystyczne, w latach 1932-36 wydawano szkolną gazetkę "Echo Gimnazjalne". W wyniku reformy oświatowej uczelnia wrzesińska przekształciła się w 1933 roku w Państwowe Gimnazjum i Liceum im. Henryka Sienkiewicza. Ogółem w okresie II Rzeczypospolitej egzamin dojrzałości zdało 264 absolwentów. Losy profesorów i wychowanków szkoły w okresie II wojny światowej są wiernym odbiciem losów całego narodu polskiego. Wielu z nich zginęło zarówno z rąk NKWD w Katyniu i Charkowie, jak i z rąk hitlerowców w Oświęcimiu, Sachsenhausen i Dachau. Ginęli także w walce we wrześniu 1939 roku, jak i później w ruchu oporu. Jeszcze przed ostatecznym zakończeniem wojny w marcu 1945 r. rozpoczęła się nauka we wrzesińskim liceum. W lipcu 1945 roku odbyła się pierwsza powojenna matura, którą zdało 10 absolwentów. W roku 1947 odbył się pierwszy w historii szkoły zjazd absolwentów. Nastąpiło wtedy uroczyste przekazanie sztandaru szkolnego nowemu pokoleniu uczniów przez przedwojennych absolwentów. Sztandar ten uratowany z zawieruchy wojennej przetrwał do dziś i znajduje sie w Izbie Tradycji Szkoły. W 1967 roku dzięki staraniom dyrekcji i grona pedagogicznego przywrócono szkole, odebrane w okresie stalinowskim, imię patrona, Henryka Sienkiewicza, a w 1968 roku ufundowano nowy sztandar. Od 1980r. rozpoczęły się też obchody różnych rocznic z dziejów szkoły i związane z nimi zjazdy absolwentów. W 1981 roku otwarto Izbę Tradycji Szkoły. W 1987r. oddano do użytku nową salę gimnastyczną. W 1989 roku rozpoczęła się wymiana młodzieży liceum wrzesińskiego i szkół średnich w Garbsen (RFN) i Dreux (Francja). W 1993 roku szkoła przystąpiła jako pierwsza w Polsce do europejskiego programu p.n. Europejskie Wielostronne Partnerstwo Szkół. W wolnej Polsce powrócono też do niektórych przedwojennych tradycji. W 1996 roku liczba absolwentów szkoły przekroczyła 5000, w tym też roku ukazała się pierwsza monografia Liceum. W 1998 roku szkoła uzyskała swój trzeci już sztandar, symboliką nawiązujący do sztandaru z 1923 roku. Tradycją stały się zjazdy absolwentów poszczególnych roczników i zjazdy ogólne z okazji ważnych szkolnych rocznic. Liceum wrzesińskie mieści się ciągle w tym samym, wybudowanym w 1911 roku wysiłkiem miasta, gmachu.

W ramach zajęć lekcyjnych i pozalekcyjnych realizowaliśmy i realizujemy w szkole różnorodne projekty edukacyjne: "Młodzi głosują", "Forum Młodych", "Adversum", "Solidarna szkoła", "Memoramus", "Maraton Pisania Listów Amnesty International", "Przywróćmy pamięć", "Pola nadziei", "Otwórz się na zdrowe perspektywy", "Wolontariat z klasą", "Szkoła na rzece", "Jestem cyklistą", „Dolina Loary” (we współpracy ze Stowarzyszeniem Val de Loire - Pologne), „Miasto wody – Wenecja”, „Angielski podróżnik”, „International Education” (we współpracy z AIESEC), "Sylwetki Wielkopolan", "Irlandia w szkole" (we współpracy z Fundacją Kultury Irlandzkiej), "Solidarność. Podaj dalej!", "Wielkopolska Superliga Liceów", "Sprawdź to sam", "Razem odkrywamy żydowską historię i kulturę", "Muzeum na kółkach" (we współpracy z Muzeum Żydów Polskich POLIN).  Realizujemy lub realizowaliśmy również projekty współfinansowane przez Unię Europejską w ramach Europejskiego Funduszu Społecznego: "Nauka - to lubię!"- program rozwoju języków obcych i przedmiotów matematyczno-przyrodniczych oraz doposażenia pracowni przedmiotowych w pomoce dydaktyczne, "Newton też był uczniem" - program akademickiego wsparcia szkolnego ruchu naukowego (we współpracy z UAM Poznań), "Szkoła Sukcesu" - ponadregionalny program rozwijania umiejętności uczniów w zakresie kompetencji kluczowych, ze szczególnym uwzględnieniem przedsiębiorczości, języków obcych i ICT, "e-Szkoła Moja Wielkopolska" - projekt Samorządu Województwa Wielkopolskiego w partnerstwie z Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu i Ogólnopolską Fundacją Edukacji Komputerowej. Nasi uczniowie mogą pogłębiać swoją wiedzę i rozwijać zainteresowania włączając się w działalność Szkolnego Dyskusyjnego Klubu Filmowego, Koła PCK, wolontariatu oraz tworząc „Galerię na schodach”. Ich umiejętności można podziwiać m.in. podczas organizowanych corocznie szkolnych wydarzeń artystycznych „Liceum Potrafi” i „Festiwalu Piosenki Obcojęzycznej”. Szeroka oferta turystyczna naszej szkoły obejmuje spływy kajakowe, wycieczki krajowe i zagraniczne. Dzięki współpracy z Uniwersytetem Ekonomicznym w Poznaniu, Uniwersytetem im. Adama Mickiewicza w Poznaniu, Politechniką Poznańską, Uniwersytetem Mikołaja Kopernika w Toruniu i Centrum Chemii w Małej Skali w Toruniu młodzież uczestniczy w wykładach zajęciach laboratoryjnych. Zawiązana w 2014 roku współpraca z Urzędem Skarbowym we Wrześni dotyczy wspólnych działań mających na celu kształtowanie postaw obywatelskich sprzyjających rozwojowi świadomości podatkowej. W 2015 roku zawiązana została współpraca z Wrzesińskim Ludowym Klubem Piłki Siatkowej PROGRESS - "Wrzesińska Akademia Siatkarskich Ośrodków Szkolnych". W 2017 roku, z inicjatywy naszego liceum, podpisana została współpraca naszej szkoły z Gminą Września, Powiatem Wrzesińskim, Fundacją Dzieci Wrzesińskich i "Zieloną Stroną Wrześni", której celem była odbudowa wrzesińskiej zieleni zniszczonej w wyniku nawałnicy w sierpniu 2017 roku. Zawiązana w 2018 roku współpraca z Polskim Centrum Mediacji wspiera naukę klas o profilu prawniczo-dziennikarskim. Współpracując w Wrzesińskim Centrum Wolontariatu młodzież Liceum corocznie organizuje Wrzesińską Grę Miejską i bierze udział w innych akcjach Centrum.

Chlubą szkoły są laureaci i finaliści olimpiad przedmiotowych z wiedzy o społeczeństwie, języka polskiego, historii, biologii, języka rosyjskiego, geografii, wiedzy o Unii Europejskiej, teologii katolickiej oraz zwycięzcy konkursów: „Europa w szkole”, Wojewódzkiego Konkursu Literackiego „Zielone Pióra”, recytatorskich, dyktand ortograficznych, Międzynarodowego Konkursu Pięknego Czytania w Języku Obcym, Wojewódzkiego Konkursu Przyrodniczego „Salamandra”, Wojewódzkiego Konkursu Matematycznego „Supermatematyk”, Międzynarodowego Konkursu Matematyczny "Kangur", "Maratonu Chemicznego" oraz Wojewódzkiego Młodzieżowego Konkursu Turystyczno-Krajoznawczego. Szkoła szczyci się również sukcesami sportowymi w siatkówce, piłce nożnej, lekkiej atletyce, biegach na orientację i szachach.